Uno, Kaja og Endre ble kjent allerede som barn den gang familiene deres tilbrakte somrene på Hurumlandet. Siden møttes deres veier igjen, på utgravningsfeltene i Gamlebyen, på møter og aksjoner innenfor ml-bevegelsen, gjennom kjærlighetsmøter og utroskap, på studietur til Kina, og på nostalgiske helgeturer til barndommens ferieparadis - inntil Endre en natt i 1995 blir utkalt som lege ved en ulykke han ikke kan distansere seg fra. Endre begynner et nedtegnelsesarbeid etterpå. Det er den over førti år lange historien om trekløveret han blir nødt til å granske, hvordan den egentlig var, hva som var sannhet og løgn, og hvorfor noe kunne gå så helt galt. Det fører ham også til undersøkelse av sin foreldregenerasjon, og slik kan Det innerste rommet kalles en generasjonsroman i mer enn en forstand. Men det er samtidig en kjærlighetsroman Espen Haavardsholm har skrevet denne gang, der kjærligheten blir sett i forhold til lidenskap, tillit og forståelse.