Tiden er 1860-tallets New York og stedet er Five Points - et mørkt myldrende hjørne av byen kjent som sentrum for prostitusjon og kaos. Her, mens nasjonen sliter med den pågående borgerkrigen, blir en stor og farlig underverden født i gatene - gjengene i New York, hvis bråk, smugling, svindling, gambling og drap etter hvert vil bli legendarisk. Som liten gutt ser Amsterdam Vallon (Leonardo DiCaprio) sin far, den irske gjenglederen "Priest" (Liam Neeson), bli bestialsk myrdet av den rivaliserende gjengens leder "Bill the Butcher" (Daniel Day-Lewis). Amsterdam blir sendt på oppfostringsanstalt og 16 år senere vender han tilbake til Five Points for å ta sin hevn over farens morder. Via "Bill the Butchers" elskerinne, den vakre lommetyven Jenny Everdane (Cameron Diaz), arbeider han seg raskt inn farens morders innerste sirkel. Den notoriske gjenglederen har ingen ide om hvem denne unggutten egentlig er. Men jo nærmere Amsterdam kommer Bill, jo mer fascinert blir han av mannen. Dette bringer han i konflikt med hans opprinnelige hensikt. Vil han være i stand til å gjøre det han kom for? Martin Scorseses (Taxi Driver, Raging Bull) visjon om å skape Gangs of New York ble født på begynnelsen av 70-tallet. Når han nå etter 30 år gjennomfører sitt drømmeprosjekt har resultatet blitt et episk mesterverk.