Love In Manhatten er en rørende og romantisk hyllest til livet og forelskelsen. Griffin (Dermot Mulroney) får konstatert uhelbredelig kreft, men han nekter å bruke resten av sitt dyrebare liv på et sykehus og bestemmer seg for å nyte hvert eneste sekund han har igjen. Han tar et kurs på det lokale universitet på Manhattan hvor han møter den innesluttede, men tiltrekkende, Phoenix (Amanda Peet). Griffin kaster seg straks ut i en spontan flørt. Phoenix fatter etter hvert mistanke om Griffins sykdom, men selv om hun prøver å holde følelsene tilbake kan hun ikke motstå Griffins sjarme. Sammen begynner de å reise forelsket rundt på Manhattan, nyte hverandres selskap- og gripe dagen.