Kill The Irishman er basert på historien om den foreldreløse, irske Danny Greene (Stevenson) som vokste opp under tøffe forhold i Cleveland. Han slo seg opp som fagforeningsleder før han endte opp som mafiavenn. Da politiet presset ham ut av fagforeningen startet Danny på nytt som innkrever for lånehaien Shondor Birns (Walken). Til tross for at han forfølges av etterforsker Manditski (Kilmer) etablerer han sin egen gjeng med bl.a mafiasjef John Nardi (D’Onofrio) som legger seg ut med italienerne. De prøver å drepe ham et utall ganger uten å lykkes. Resultatet blir en blodig krig i Clevelands gater, noe som gir byen navnet “Bomb City, U.S.A.” Danny Greene ble en sentral figur i mafiakrigen på 70 tallet, en krig som kom til å endre organisert kriminalitet i USA for all fremtid.