Han lot til å være en hvilken som helst løsarbeider fra gaten, og ble den perfekte syndebukk for et uryddig politisk mord. Men han viste seg å være Machete (Danny Trejo), en eks-politimann like legendarisk som han er dødelig. Med Machete fortsetter regissør Robert Rodriguez i samme exploitation-stil som han benyttet seg av i Grindhouse, også denne gang med mengder av både action og humor. Etter å ha blitt forlatt som død etter et møte med den notoriske meksikanske narkotikakongen Torrez (Steven Seagal), har Machete unnsluppet til Texas. Målet er å forsvinne og å glemme sin tragiske fortid, men det han finner er et nettverk av korrupsjon og bedrag - et nettverk som etterlater en kule i senator McLaughlin (Robert De Niro), og Machete som en etterlyst mann. Machete setter seg fore å renvaske sitt navn ved å avsløre en dyp konspirasjon. I veien for dette står imidlertid den skruppelløse forretningsmannen Booth (Jeff Fahey), med en uendelig rekke mordere på lønningslisten, og Von (Don Johnson) - en skrudd sivilist som vokter grensen med sin egen lille hær. Machete jaktes dessuten av Sartana Rivera (Jessica Alba), en vakker immigrasjonsoffiser som slites mellom å håndheve loven og å gjøre det rette. De som hjelper Machete med å jevne ut sine odds er den sexy, opprørske Luz (Michelle Rodriguez) og den våpenkyndige presten Padre (Cheech Marin).