Guillermo del Toro presenterer Mama, en overnaturlig thriller om to små jenter som forsvinner i skogen samme dag som foreldrene deres blir drept. Flere år senere kommer de til rette igjen og begynner et nytt liv med en annen familie. Men noen - eller noe - der ute nekter å gi slipp på dem. For fem år siden forsvant søstrene Victoria og Lily sporløst fra hjemmet sitt i en liten forstad. Siden da har onkelen Lucas (Nikolaj Coster-Waldau) og hans kjæreste Annabel (Jessica Chastain) lett overalt etter dem. Utrolig nok blir jentene en dag funnet i live i en falleferdig hytte inne i skogen. Lucas og Annabel tar dem til seg, men de begynner snart å lure på om jentene ikke er de eneste gjestene de har invitert inn i huset. Mens Annabel forsøker å få jentene til å tilpasse seg et normalt liv, blir hun stadig mer overbevist om at noe ondskapsfullt har flyttet inn hos dem. Går barna gjennom en traumatisk stressopplevelse, eller hjemsøkes de av et spøkelse? Hvordan klarte barna å overleve så mange år alene? Etter hvert som Annabel får svarene på spørsmålene sine, oppdager hun at de skumle lydene hun hører om natten kommer fra noen med svært dødelige hensikter.