Monsterduoen Mike og Sulley fra Monsterbedriften er tilbake! Vi kjenner Mike Wazowski og James P. Sullivan som et uatskillelig par, men sånn har det ikke alltid vært … Helt siden universitetsstudenten Mike Wazowski var et lite monster, har han drømt om å bli en Skremmer. Og han vet bedre enn noen at de beste Skremmerne kommer fra Monsteruniversitetet (MU). Men i løpet av sitt første semester ved MU, blir Mikes planer spolert når han treffer stjerneskuddet James P. Sullivan - også kjent som "Sulley", et naturtalent av en Skremmer. Duens ukontrollerbare konkurranseinstinkt får begge to sparket ut av universitetets Elite Skremme Program. For å gjøre vondt verre, innser de at de må samarbeide med en merkelig gjeng mislykkede monstre for å fikse alle problemene.