John Rambo har funnet indre fred i et kloster i Thailand. Så dukker hans mentor, Colonel Trautman, opp for å be Rambo om hjelp til et topphemmelig oppdrag i Afghanistan der skal de levere våpen til afghanske frihetskjemper som kjemper mot russerne. Et område i Afghanistan er ledet av en særdeles brutal russisk kommandør som har klart å skjerme hele området sitt for innblandinger fra utenforstående. Rambo svarer at hans krig er over, men Trautman vil likevel ta på seg oppdraget. Men da Rambo senere får høre at Trautman har blir tatt til fange i Afghanistan forvandler Rambo seg til en drapsmaskin og reiser etter for å redde ham. På grensen mellom Pakistan og Afghanistan møter han Hamid som skal geleide ham inn i Afghanistan. Hamid kjenner til en rekke huler i fjellene som de reiser gjennom for ikke å bli oppdaget av russerne, og de kommer til en liten landsby. Denne landsbyen har en russisk avhopper som kjenner til russernes base fra innsiden. Rambo klarer etter mye strabaser å befri Trautman, men russerne