10 år har gått og Sydney har endelig begynt å få livet sitt tilbake. Men harmonien varer ikke særlig lenge - og i dette tiåret er det nye regler som gjelder … Sidney Prescott har kommet seg på beina siden sist, og har blant annet skrevet en selvhjelpsbok. Siste stopp på bokturneen er Woodsboro, hvor hun får et gledelig gjensyn med Sheriff Dewey og den tidligere reporteren Gale- som nå er gift med hverandre. Sidney treffer også sin kusine Jill og sin tante Kate. Dessverre får hennes tilstedeværelse også morderen Ghostface til å dukke opp, noe som setter Sidney, Gale, Dewey, Jill og hele Woodsboro i stor fare. Reglene er skrevet om ... nå kan til og med jomfruer dø! I 1996 satte Kevin Williamson og Wes Craven en ny standard for sjangeren med den første Skrik-filmen, en massiv suksess som her følges opp for tredje gang. I fireren møter vi både velkjente Skrik-fjes og andre kjenninger, deriblant Neve Campbell, Courteney Cox, David Arquette, Emma Roberts, Hayden Panettiere, Rory Culkin, Adam Brody, Mary McDonnell, Nico Tortorella, Kristen Bell og Anna Paquin.