Robert Downey Jr., Jude Law og regissør Guy Ritchie er tilbake med sin andre film verdens mest berømte detektiv, Sherlock Holmes. Sherlock har alltid vært den smarteste mannen han - og alle andre - visste om. Men nå dukker en ny kriminell mesterhjerne opp, og han byr på en intellektuell utfordring for mesterdetektiven. For med sin evne til ondskap og totale mangel på samvittighet, får Professor Moriarty (Jared Harris) taket selv på Sherlock. Når kronprinsen av Østerrike blir funnet død, ser bevisene ut til å peke mot selvmord. Men Sherlock skjønner at prinsen ble myrdet - et mord som bare er en liten del av en større plan, iverksatt av en viss professor. Etterforskningen fører til en hemmelig "gentlemen's club", der både Sherlock og broren Mycroft Holmes (Stephen Fry) skåler for Dr. Watsons siste dag som ungkar. Her møter Holmes dessuten Sim (Noomi Rapace), en mystisk spåkone som ser mer enn hun avslører - og som gjennom sin uvitende deltakelse i mordet på kronprinsen er morderens neste mål. Den stadig mer risikofylte etterforskningen fører Sherlock, Watson og Sim over kontinentet, til Frankrike, Tyskland og Sveits. Men det utspekulerte geniet Moriarty er alltid et steg foran. Og hvis han lykkes, vil han kunne endre historien for alltid.