I The Amazing Spider-Man 2 følger vi Peter Parker videre idet han møter sine farligste fiender hittil. Peter Parker (Andrew Garfield) strever fortsatt med å balansere sitt ansvar som superhelten Spider-Man med et liv som high school-student. Ikke minst ønsker han også å tilbringe tid med kjæresten Gwen Stacy (Emma Stone). Men når han begynner å etterforske farens fortid nærmere med hjelp av kameraten Harry Osborn, oppdager han flere dypt begravde hemmeligheter. Samtidig må han ta opp kampen mot to nye, farlige motstandere, Electro og Rhino. De nye kjeltringene har begge én ting til felles: selskapet OsCorp.