The Man From U.N.C.L.E er basert på den populære TV-serien fra 60-tallet med samme navn. Satt i tiden da den kalde krigen var på sitt verste blir CIA-agenten Napoleon Solo (Henry Cavill) og KGB-agenten Illya Kuryakin (Armie Hammer) tvunget til å samarbeide for å stoppe en internasjonal kriminell organisasjon som jobber med spredning av atomvåpen.