Den herlige musikalkomedien The Muppets er de populære dukkenes mest suksessfulle film noensinne, kommersielt så vel som kunstnerisk - og "Man Or Muppet" ble attpåtil belønnet med en Oscar for beste originallåt. Når Gary, Mary og Walter finner ut at Tex Richman vil drille under Muppets-teateret for olje, legger de ut på en reise for å finne The Muppets - som nå har vært adskilt i flere år. Det blir litt av en tur: Kermit bor i en villa i Hollywood, Gonzo er sjef for det eksklusive rørleggerimperiet Gonzo's Royal Flush, Fozzie opptrer med et tribute-band kalt The Moopets, Miss Piggy er plus-size-moteredaktør for Vogue Paris og Animal befinner seg på et sinnemestringskurs for kjendiser i Santa Barbara. De største (menneskelige) rollene i The Muppets innehas av Jason Segel, Amy Adams, Chris Cooper, Rashida Jones og Jack Black. I tillegg dukker en lang rekke andre kjendiser opp, deriblant Emily Blunt, Billy Crystal, Ricky Gervais, Whoopi Goldberg, Dave Grohl, Neil Patrick Harris, Mickey Rooney, Sarah Silverman, John Krasinski og Zach Galifianakis.