Vampyrene har kommet ut av kisten, og nå lever de blant menneskene. Med en livskraftig diett bestående av syntetisk blod er de ikke lenger avhengige av menneskeblod for å overleve. I hvert fall i teorien ... Den lille byen Bon Temps i Louisiana kan skilte med en gjeng svært så fargerike innbyggere: Sookie Stackhouse (Anna Paquin) er en søt og uskyldig servitør med et skjult stortalent innenfor tankelesing. Bill Compton er en 173 år gammel vampyr som nettopp har flyttet tilbake til byen. Sookies bror Jason er byens kvinnebedårer og roter seg stadig inn i nye problemer. Tara er tøff og hard, men også Sookies lojale bestevenn. Sam driver stedet Merlotte's mens han prøver å skjule følelsene sine for Sookie, og urbanisten Lafayette har alltid noen lyssky prosjekter på gang, der han koker i hop eksotiske illegale substanser som ikke står på spisekartet. Flere andre snodige skikkelser sniker seg hemmelighetsfullt omkring i skyggene i denne helt spesielle serien. Serieskaper Alan Ball har tidligere skrevet manus til den Oscar-belønte American Beauty (bl.a. for beste film) og regissert HBO-serien Six Feet Under, som har vunnet flere Emmy-priser. Nå tar han oss med til den kritikerroste verdenen i True Blood.