De to venninnene Vicky (Rebecca Hall) og Cristina (Scarlett Johansson) skal tilbringe sommeren i den spanske byen Barcelona. Selv om de er bestevenner har de to kvinnene svært forskjellig syn på, og holdninger til, kjærligheten. Vicky er jordnær, realistisk og den mest fornuftige av de to. Hennes ønske for ferien er å ha en måned til å jobbe med masteroppgaven, før hun skal hjem og gifte seg med den trauste newyorkeren Doug. Cristina er derimot single - åpen for nye eventyr, både emosjonelle og seksuelle, og på evig søken etter lidenskapen som skal ta henne med storm. Under et galleribesøk treffer de den vakre maleren Juan Antonio (Javier Bardem), kjent for sitt turbulente forhold til ekskona Maria Elena (Penelope Cruz). Fra nå av skjer ting fort, og løpet av en begivenhetsrik helg har både Cristina og Vicky fått livene sine snudd opp ned. Satt oppimot den deilige middelhavssensualiteten i Barcelona, er Vicky Cristina Barcelona en morsom og frisinnet feiring av kjærligheten i alle dens sjatteringer; romantikken, spenningen, lidenskapen, hjertesorgen og det evige mysteriet.