What Maisie Knew er et rørende portrett av en New York-familie i oppløsning, fortalt gjennom øynene til en seks år gammel jente som ser de voksne rundt seg oppføre seg som barn. Susanna (Julianne Moore) er et forførende rock'n'roll-ikon som er gift med den sjarmerende, men distraherte kunsthandleren Beale (Steve Coogan). Motløs av utsiktene til stagnasjon, midtlivskrise og elskere, skiller paret seg til slutt. Deres eneste barn Maisie (Onata Aprile) er fanget midt i det hele, og blir et levende forhandlingsverktøy som sendes fram og tilbake mellom foreldrene som forsøker å starte sine nye liv med nye partnere. Far prøver ekstra hardt å være søt når barnepiken Margo (Joanna Vanderham) er i rommet, mens Susanna forsøker å lage et nytt familiehjem med den yngre mannen Lincoln (Alexander Skarsgård). Som veslevoksen og ivrig observatør begynner Maisie å forstå hvor egoistiske og uansvarlige hennes foreldre egentlig er. Med tiden står de nye relasjonene i fare for å oppløses, og Maisie vurderer hvorvidt hun bør prøve å skape seg en helt ny familie selv.