To lett nevrotiske byfolk med skarpe tunger - den homofile advokaten Will (Eric McCormack) og den heterofile interiørdesigneren Grace (Debra Messing) - deler en lekker New York-leilighet og et stormfullt, men solid vennskap. I kretsen deres finner vi også den stolte femihomsen Jack (Sean Hayes) og Graces høyst eksentriske assistent Karen (Megan Mullally). Will & Grace likner på den populære serien Seinfeld ved at mesteparten av humoren springer ut av rollefigurenes ekstreme selvopptatthet, smålige misunnelse og tvangsmessige og utidige innblanding i hverandres liv. Det virker imidlertid som om manusforfatterne føler et sterkt behov for å gjøre de to hovedrolleinnehaverne til trivelige og likandes folk i ekte sitcom-stil (noe som vel knapt er nødvendig, ettersom både McCormack og Messing er naturlig inntagende). Dette gir Jack og Karen frie tøyler til å opptre så latterlig og usympatisk som de bare vil - noe som selvsagt bare gjør dem utrolig morsomme og får oss til å like dem enda bedre. Hayes og Mullally gir oss alltid det vi vil ha: Fullkomment absurde situasjoner krydret med en god slump narsissisme.